使用 XA 交易時的指導方針和限制

Achievement of therapeutic anti-Xa levels in a proven heparin-resistant patient through the use of nontraditional high-dose enoxaparin

Objective: To describe the successful use of high-dose enoxaparin therapy (使用 XA 交易時的指導方針和限制 1.5 mg/kg subcutaneously twice daily) to attain a therapeutic anti-factor Xa (anti-Xa) level in a cancer patient with heparin resistance.

Case summary: A proven heparin-resistant patient with venous thromboembolism (VTE) and lung cancer who required approximately 66 000 units of unfractionated heparin daily was successfully transitioned to an off-label high-dose enoxaparin (OLHDE) 1.5 mg/kg subcutaneously twice daily. The patient was maintained on this same dose, and therapeutic levels were confirmed via use of the anti-Xa monitoring test. The patient was able to be discharged from the medical floor on this same dose with no further complications of VTE noted. No adverse events from this dosing were observed during the duration of therapy.

Discussion: Options for overcoming heparin resistance are limited to case reports and small studies. The best course of treatment in the cancer patient is unclear. OLHDE allowed for the transition from intravenous to subcutaneous medication and transition off the medical floor. This case supports the use of OLHDE as a therapeutic option 使用 XA 交易時的指導方針和限制 in heparin-resistant patients with cancer. Further study is needed to confirm the efficacy of OLHDE in this patient population.

Conclusion: High-dose enoxaparin may be an option to treat cancer patients with confirmed heparin resistance and venous thromboembolism.

Keywords:使用 XA 交易時的指導方針和限制 heparin; heparin resistance; low-molecular-weight heparin.

Cited by

Lin A, Vazquez SR, Jones AE, Witt DM. Lin A, et al. J Thromb Thrombolysis. 2019 Nov;48(4):623-628. doi: 10.1007/s11239-019-01920-y. J Thromb Thrombolysis. 2019. PMID: 31317300

Kreuziger LB, Streiff M. Kreuziger LB, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2;2016(1):206-207. doi: 10.1182/asheducation-2016.1.206. Hematology Am Soc Hematol Educ 使用 XA 交易時的指導方針和限制 Program. 2016. PMID: 27913481 Free PMC article. Review.

凝血因子Xa切点

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抗凝治疗使用 DOAC，是否真的不需要监测？

抗凝治疗是血栓防治的基石。临床上常用的传统口服抗凝药物为维生素 K 拮抗剂（VKA），长期使用 VKA 抗凝治疗的患者需要通过监测 INR 值来确保疗效和安全性。频繁的实验室检查和剂量调整使患者依从性较差，也难以维持在治疗窗内。近年来推出的直接口服抗凝药物（DOAC），因其疗效好、出血风险低、无需常规凝血功能监测等受到了广泛应用。但是，在临床实践中也存在某些特殊情况需要检测 DOAC 的抗凝作用（比如大出血或需要紧急有创手术），以采取治疗措施恢复凝血功能。服用 DOAC 的患者，进行合适的凝血指标的检测也是临床医生关注的重点。

由中华医学会心电生理和起搏分会、中国医师协会心律学专业委员会、中国房颤中心联盟以及中国老年学和老年医学学会主办的《 从指南到实践——房颤卒中预防规范化学术交流系列会议》在全国范围内开展，旨在提高临床房颤的诊疗水平。在本期课程中，新疆医科大学第一附属医院汤宝鹏教授为您讲解《 DOAC 的实验室监测和评价》主题内容。

DOAC PK/PD 可预测，

无需常规监测抗凝效果

抗凝药物的发展是一个从多靶点到单靶点、从间接起效到直接起效的优化历程。传统的抗凝药物（VKA），是一种间接的口服抗凝药物，主要通过减少活性维生素 K 依赖因子（因子 II、VII、IX 和 X）的合成而达到抗凝目的。VKA 起效慢，停药后药效持续时间长，同时是一个多靶点的抑制药物，在不同的个体中量效关系差异大且不可预测，治疗窗狭窄。此外，遗传因素和环境因素均会影响其吸收和代谢，故需要经常监测。而且 VKA 会通过细胞色素 P450（CYP450）的途径代谢，与食物和药物之间存在明确的相互作用。

DOAC 包括 Xa 因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂。其药代动力学（PK）、药效动力学（PD）研究较为清楚，基本上可预测。而且作用靶点单一，受干扰因素少，性别、体重对 PK/PD 影响较小，轻度肝肾功能损害对 PK/PD 无显著影响，故理论上无需常规监测抗凝效果。因此，与 VKA 使用 XA 交易時的指導方針和限制 不同，DOAC 不需要常规监测凝血指标。此外，DOAC 达峰时间快（从 1 h 到 4 h ），半衰期短（从 5 h 到 17 h ），在紧急情况下比 VKA 更具优势。

INR 不适用于 DOAC 的抗凝监测和评估

虽然不推荐对 DOAC 行常规治疗性药物监测，但近年来临床实践发现，在某些特殊情况下，服用 DOAC 的患者也需要进行抗凝活性检测。例如，急性肝肾损伤、非正常体重、急性卒中需要溶栓治疗，以及严重创伤需要紧急手术的患者等。

目前国际上强调用 INR 来监测 VKA 的用量。但是， INR 会「假性」放大 Xa 因子抑制剂的抗凝效果，而凝血酶原时间（PT）对直接凝血酶抑制剂血浆浓度变化不够敏感，且不同方法检测的敏感性差异较大。因此，INR 不适用于 DOAC 的抗凝监测和评估。

DOAC 监测指标的选择

DOAC 凝血监测定性评估指标包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）以及凝血酶时间（TT）。但是不同类型试剂的敏感性差异较大，得出的结论可能对临床产生误导，不能用来量化 DOAC 的浓度。

因此，推荐使用抗 Xa 因子活性、蛇静脉酶凝血时间（ECT）、稀释凝血酶时间（dTT）等指标量化评估抗凝效果。量化评估在急诊或紧急临床情况、肝肾功能不全或怀疑药物过量等情况下非常适用。

➣ 经沙班类药物校准后的抗 Xa 因子活性检测，可定量检测血药浓度，测定结果与血药浓度呈线性相关， 能准确预测沙班类 DOAC 的体内活性。对于需要紧急手术的患者，如利伐沙班血浆药物浓度低于 30 ng/mL 都提示无明显的抗凝活性，可进行手术。

➣ dTT 与达比加群的血药浓度线性相关，能够评估血浆中达比加群的药物浓度。dTT 谷值时（>200 ng/mL 或 ≥ 65 s ），提示高出血风险。

➣ ECT 是一种特异性检测凝血酶生成的方法。ECT 分析显示与达比加群的血药浓度线性相关，且敏感度和精确性良好， 可直接测定直接凝血酶抑制剂的活性。

欧洲心律协会（EHAR）2018 年会中，对接受 DOAC 治疗的房颤患者预期 DOAC 的血浆水平以及 DOAC 对常规凝血功能检测的预期影响给予了建议， 强调利伐沙班、艾多沙班会轻度或中度延长使用 XA 交易時的指導方針和限制 PT，推荐 APTT、ECT 和 dTT 作为达比加群的监测指标。

小结

DOAC 剂量固定、PK/PD 稳定、抗凝作用可预测、个体差异小，因此无需常规监测。特殊情况下，如重要器官的严重出血、需要急诊手术或操作时，应进行抗凝功能检测。

INR 不适用于 DOAC 的监测及剂量调整，避免「VKA 思维」。抗 Xa 因子活性可定量检测沙班类 DOAC，PT 可粗略评估利伐沙班、艾多沙班的抗凝作用，用于快速初筛过度抗凝和出血风险（试剂敏感性）。ECT 用于达比加群血药浓度检测，APTT、TT 可以提供达比加群抗凝活性的评估信息，但不建议以单一实验评估达比加群给药后的抗凝活性。

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